连年来，甲状腺癌的发病率在包括我国在内的全球多个国度和地区呈现执续快速高涨态势。2022年全球新发病例高达近80万，中国患者约占一半（图1），女性和男性患者的比例约3:1[1]。
图1 2022年中国癌症新发病例数前十的癌症
甲状腺癌是最常见的恶性内分泌肿瘤，阐发肿瘤发源及分化相反，可分为分化型甲状腺癌（DTC）、髓样甲状腺癌（MTC）、低分化甲状腺癌（PDTC）和未分化甲状腺癌（ATC），其中DTC又分为乳头状甲状腺癌（PTC）和滤泡状甲状腺癌（FTC）（图2）[2]。FTC仅次于PTC，约占DTC的10%~15%[2]。由于FTC的形状、结构与生物学举止相反， 易导致与滤泡细胞开始的肿瘤（滤泡状腺瘤（FA）、滤泡亚型乳头状甲状腺癌（FVPTC））的辩认出现贫寒。跟着甲状腺癌分子机制的不断盘考，分子检测为提拔会诊提供了新的念念路，这一期为大众共享甲状腺癌常见基因之一——TP53基因。
图2 甲状腺癌分型及预后
TP53基因位于染色体17 p13，包含11个外显子，编码一个（大部分）53kD的卵白（p53卵白）[3]。TP53基因是一种抑癌基因，即过去的TP53基因抒发的p53卵白可扼制肿瘤的酿成。那p53卵白是如何发达它的抑癌作用的呢？过去情况下，由于负调控因子MDM2和MDMX严格结果，细胞内p53卵白水平颠倒低；但当细胞出现DNA损害、癌基因激活、缺氧或养分掠夺时，p53卵白就会被激活，水平飞速升高，并讳饰细胞滋长或受损的细胞分化，促进细胞凋一火，从而退让DNA突变而导致的癌变细胞产生（图3）[4]。
图3 p53卵白抑癌作用【BRJ-002】Jewelry day さくら2009-09-04BRAD-J&$Brad-J88分钟
关联词，当TP53基因发生突变时，原走动常的p53卵白则失去肿瘤扼制功能，以致不错长入过去的p53卵白，将其转机为致癌卵白（图4）[5]。TP53基因突变为肿瘤发生发展提供了一个故意的环境，不错匡助肿瘤细胞走避监测，从而免于逝世，因此破裂p53通路是肿瘤快速进展的基本条目[6]。这亦然为什么在大巨额肿瘤中皆能检测到TP53基因突变的原因，即使是TP53基因过去癌细胞中，也可能通过波折修饰p53通路的其它成员来调控肿瘤发展。
图4 突变p53卵白的生物学特点
1、甲状腺结节良恶性会诊
甲状腺结节在东谈主群中常见，当今首选甄别结节良恶性的局面是超声设备下的细针穿刺（US-FNA），但该工夫会产生30%傍边的不细目细胞学着力，对结节的良恶性判断带来一定的贫寒和挑战。跟着工夫的稀奇，分子检测为结节良恶性会诊提供了新的念念路，从基因层面评估结节的良恶性，不错幸免会诊性手术来遗弃恶性肿瘤、幸免过度融合而导致的并发症等等。从以往的盘考可知，TP53基因突变常见于ATC（80%）和PDTC（26%）亚型，其突变位点多位于5-9外显子；而在过去甲状腺组织以及甲状腺滤泡腺瘤、慢性甲状腺炎等良性病变中未检出突变型TP53基因[7，8]。因此，当今以为 TP53基因与甲状腺癌去分化有筹商，领导预后不良。
2、融合靶点
TP53基因在肿瘤中的高频率突变和野生型TP53基因固有的抑癌功能使其成为极具后劲的肿瘤融合靶标。关联词，由于p53卵白结构名义光滑，短缺联想的药物前途口袋，导致规复p53卵白的抑癌功能十分贫寒[5]。长期以来，TP53基因被以为是一个“不能成药”的靶标，于今仍莫得特异性靶向药物取得批准上市。当今靶向TP53融合盘考政策各有不同：关于具有野生型p53的肿瘤细胞，主如若运用小分子化合物靶向p53的负调控因子MDM2/MDMX；关于存在TP53基因错义突变的肿瘤，主如若规复突变体p53卵白的野生型构象，从而规复其肿瘤扼制功能[9，10]。另外，TP53基因突变的耐药性、p53卵白在过去组织中荟萃可能产生的毒反作用、TP53基因突变异质性等皆会影响着靶向融合疗效[5]。因此，单独的p53靶向融合可能不及以融合癌症，需要推敲多方面扼制融合。
TP53基因在多样侵袭型较强的甲状腺癌中常见，在结节中检测到TP53基因突变，那结节的恶性风险进度大大增高，需要接受积极的融合轮番进行融合。天然当今还莫得针对TP53基因的特异性靶向药物取得批准上市，但跟着工夫的稀奇，深信不久的翌日，靶向p53的药物也会取得进展，有如KRAS基因相通。且TP53突变在东谈主类癌症中的渊博存在，靶向p53的药物可能会带来癌症融合的冲突。
参考文件：
[1] Journal of the National Cancer Center，2024:47-53.
[2] 甲状腺癌诊疗指南（2022年版）
[3] Journal of cell science，2000，113(10):1661-1670.
[4] Nature Reviews Cancer，2014，14(5):359-370.
[5] Signal transduction and targeted therapy， 2023， 8(1): 92.
[6] Biochimie， 2002， 84(1): 83-93.
[7] International journal of molecular sciences， 2021， 22(4): 1726.
[8] 甲状腺癌基因检测与临床应用广东众人共鸣（2020版）
[9] Cancer Research，2021，81(7):1633-1634.
[10] Nature Reviews Cancer【BRJ-002】Jewelry day さくら2009-09-04BRAD-J&$Brad-J88分钟，2018，18(2):89-102.
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